实验室管理应用平台分享欧盟GMP 附录1《无菌产品生产》-2020版解读！
2020-03-10 09:59
EU GMP 附录1《无菌产品生产》2020版已于2月20日发布，以下是对其有关章节的解读，分享给大家：
1、扩大了适用范围，不限于无菌药品，无菌活性物质（无菌原料药）、辅料、内包材和制剂。
2、不再仅仅是EU GMP，还适用于PIC/S和WHO。
3、强调无菌产品生产的风险管理目标，不单单是微生物相关的风险，还包括微粒（可见异物）、热原。
4、QRM 适用于本文件的全部内容，而不是在某一段落提及。在写明具体限度或频率时，应将这些限制或频率视为最低要求。这些声明来自以前发现的问题并影响了患者安全的监管历史经验。
5、如果制造商选择将本指南应用于非无菌产品，制造商应明确记录已应用的原则，并应证明符合这些原则。
6、引入新技术，如RABS、隔离器、快速转移系统、机器人系统、快速微生物测试等
7、QRM应首先考虑设施，设备和工艺的良好设计，然后实施设计合理的程序，最后才是监测系统，以表明设计和程序已正确实施并持续符合预期。只采取监测或测试不能保证无菌。” 8、关于污染控制策略，新增要求：定义所有关键控制点，并评估所有控制（设计、程序、技术和组织）的有效性，以及用于管理污染相关风险的监控措施"。
9、强调需要书面的 CCS（污染控制策略），还需要不断保持更新。
10、强调CCS应考虑污染控制的各个方面并在其生命周期内持续和定期审查，以在质量体系内进行适当更新。
11、多处将“风险评估”改为“风险管理”，体现不仅仅要求一份书面的风险评估，而是实质性的风险管理过程。
12、强调制定和维护CCS时需要运用风险管理原则。
13、控制和监测应科学合理，并能够评估用于物料和设备传递的洁净室、气闸和传递窗的环境状况。强调环境监测对象包括传递窗。
14、限制进入屏障系统（RABS）和隔离器在确保所需条件并最大程度减少与关键区域中的直接人工干预相关的微生物污染方面非常有益。在CCS中应考虑使用它们。使用RABS或隔离器以外的任何其他方法都应进行论证。
15、强调应使用RABS和隔离器，如不使用应进行论证。
16、删除“只有C级洁净区才能与B级无菌生产区域对接”的要求。
17、明确气流流型确认应对与B级连通的通道进行确认。
18、明确压差应持续监测。
19、明确需要杀孢子剂的要求
20、地漏增加日常维护的要求
21、新增条款：设备和物料进出洁净室和关键区域是最大的潜在污染源之一。应评估可能危害洁净室或关键区域洁净度的任何活动，如果不能消除这些活动，则应实施适当的控制措施。 22、物料，设备和组件传递到无菌加工区域应通过单向的过程进行。
23、放宽了物流通道与人流通道相互独立的要求，使用“尽可能”。给出了人流物流不区分时的解决方案，通过程序上按时间分隔（人员/物料）。
24、明确了气闸室的风量和级别要求，应配备足够的风量以确保洁净状态得到维持。
25、给出了洁净室进/出通道无法单独设置的情况下的解决方案，通过程序上将活动（进/出）按时间进行分隔。如果CCS表示交叉污染的风险很高，则应考虑进入和离开生产区域的单独更衣室。
26、删除了人员气闸室应遵循瀑布原理的要求。
27、强调洗手设施只能在更衣室的第一阶段使用，直接进入B级的更衣室不得设置洗手设施。
28、强调只有已经列入批准清单物料和设备才能进入A级或B级区域；
29、需要建立一份允许进入A级、B级的物料清单，清单中的物品需要进行物料传递验证。 30、任何未被允许的物品在需要传递时，均需得到批准。应根据生产商的污染控制策略使用适当的风险评估和减轻的措施并进行记录，应包括特定的消毒和监测程序，并经QA批准。 31、传递仓的设计应能保护较高等级的环境，例如通过使用主动过滤空气送风进行有效冲洗。 32、不同级别相邻房间压差范围10-15Pa改为至少10Pa
33、气流流型测试的要求：
不限于A级区域，房间也需要测试。
只提及两条标准：1、空气不会从低级别进入高级别区域；2、空气不会从较不洁净的区域（例如地板）或将操作人员或设备上的污染物带入较洁净区域。
动态静态条件下都要进行，动态条件下需要模拟操作员的干预。
34、洁净室和/或隔离器之间应安装压力差指示器（2017版：还有基于风险的余地）。应在CCS中规定压差的设置点和关键程度。关键压差应连续监测和记录。
35、关于在线压差的要求：
在没有评估的情况下，不应忽略压差警告信号
应提供程序概述压差警告信号时应采取的步骤
但使用报警延时时，应在CCS进行评估和论证
36、对于A级、B级生产区域的摄像头的要求，应提供全部视角。
37、负压隔离器的特殊关注点：增加需要额外的风险控制措施以确保关键区域不被污染。 38、只对用于无菌加工的RABS的背景区域提出B级的要求
39、开放式隔离器背景区域的要求：C级或D级
40、对A级气流流型测试提出要求，应模拟开门干扰，应不得有空气进入。
41、密闭式隔离器背景区域的要求：至少D级。2017版的描述为：对于带杀孢子剂净化的开放式正压隔离器或密闭式隔离器，周围环境应至少达到D级。
42、手套完整性检查：每批的开始和结束使用仪器检测，任何可能影响手套完整性的干预之后目视检查
43、对于A级区域中使用的RABS手套应在安装之前进行灭菌，并且每个生产周期（每次清场）都需要对其进行灭菌。
44、手套的更换频率应在CCS中规定。
45、对于隔离器，净化过程应自动化，并应包括适当形式的杀孢子剂（如气态、气溶胶或汽态形式），以确保对其内部进行彻底的微生物净化。净化方法（清洁和杀孢子消毒）应使隔离器的内部表面和关键区域没有活的的微生物。
46、对于RABS系统，消毒应包括杀孢子剂的日常使用，该方法应通过验证并证明可以对内部进行强有力的消毒，并确保为无菌处理提供合适的环境。
47、应有证据证明所使用的消毒/清洁剂不对RABS/隔离器内生产的产品造成不利影响。隔离器/RABS应验证消毒后可以使用的保持时间。
48、对于洁净室分级，取消了A级动静态和B级静态对5.0um悬浮粒子的标准；但是对于洁净室监测，仍然保留对5.0um粒子的监测。
49、规定了公司应基于风险评估和历史数据制定D级动态标准。
50、取消了洁净室确认取样点应均匀分布的要求，改为应基于书面的风险评估和工艺、操作的了解。
51、细化了动态的定义，洁净室安装完成，空调系统全部运行，设备已安装并在生产者的规定运行模式下，并达到最大人员数量。
52、给出自净时间（动态恢复到静态）的指导值：15-20分钟。不仅要求首次验证需要确认自净时间。 53、仍然规定单向流系统应在工作位置提供 0.36 – 0.54 m/s（指导值）范围内的均匀空气速度，除非 CCS 中另有科学依据。气流流型研究应与风速测量相关。
54、增加洁净室确认时微生物测试的取样点应基于书面的风险评估，风险评估需要考虑的因素包括：洁净室分级的结果、气流流型、和工艺和操作的知识。 55、静态和动态条件下都需要进行微生物测试 56、删去小于4小时不需要换算的说法
57、增加对沉降皿暴露时间的验证要求，通过回收试验，并不应使培养基变干。 58、给出了适用于新技术（如基于ATP检测的快速微生物培养技术）的微生物监测标准制定原则 59、修正消毒剂需要多于一种的要求，改为多于一种作用机制，如酸性苯酚、碱性苯酚。
60、明确了消毒剂的要求，对细菌和真菌都要有效 61、增加一条C级和D级所使用的消毒剂也可能要求是无菌的 62、增加对即用型消毒剂的COA如何使用的要求，需要完成相应的供应商确认 63、增加一条设备图纸需要作为CCS审查的一部分保持更新
64、在 URS 以及早期开发阶段中应规定设备的监测要求，并在确认期间进行证实。应审阅和批准工艺和设备的报警事件，并评估其趋势。应根据报警的关键性来确定评估频次（关键报警要立即审查）。
65、增加一条规定：采样管较短的便携式粒子计数器只能用于确认目的。即，日常监测可能不能使用便携式粒子计数器了。
实验室信息化管理应用平台，为检测实验室科研人员、校园物理、生物、化学、实训实验室提供规范化现代应用管理——LIMS，有助于提高实验室工作效率与标准化水平。
